T细胞与肿瘤免疫逃逸

机体免疫系统与肿瘤的发生发展之间的关系是复杂的、动态的，免疫系统一方面具有抵抗肿瘤的保护性功能，另一方面又对肿瘤施加免疫选择压力，使肿瘤细胞免疫重塑，弱免疫原性的细胞进一步生长，导致肿瘤的发生发展。2002年学者提出了“肿瘤免疫编辑学说”，该学说反映了免疫系统与肿瘤之间的博弈是一个动态的过程，分为清除期、平衡期和逃逸期。一旦进入逃逸期，说明肿瘤的免疫逃逸与机体的抗肿瘤免疫相比占据了优势， 肿瘤克服免疫系统的抑制，肿瘤细胞得以生长、发展、进入临床期。

深刻理解肿瘤与免疫系统之间的关系，不仅要了解抗肿瘤免疫应答过程，也要认识并理解肿瘤逃逸免疫系统监视的现象和机制。肿瘤细胞针对“抗肿瘤T细胞免疫应答”的逃逸机制大致归纳如下几个方面。

(1)免疫原性下降或缺失：CTL识别的肿瘤抗原是经过APC的加工提呈的，MHC I类分子也是CTL识别肿瘤抗原和发挥杀伤作用所必不可少的。多数肿瘤中都存在MHC I类分子表达的明显减少或丢失，导致CTL不能有效识别肿瘤抗原;巨大多功能蛋白酶 (large multifunctional proteinase，LMP)和抗原加工相关转运体(transporter associated with antigen processing, TAP)等肿痛抗原加工、提呈过程中的重要功能分子，在肿瘤细胞中往往存在突变、丢失或不同程度的表达水平下降，使得肿瘤抗原不能被有效地提呈于肿瘤细胞表面，影响T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤。

肿瘤细胞还可以通过高表达包括唾液酸在内的黏多糖或其他凝集系统覆盖肿瘤抗原，从而干扰T细胞的识别和攻击。除此之外，宿主针对肿瘤抗原的免疫应答不可避免地导致肿瘤细胞表面的抗原减少、减弱或消失，从而使免疫系统无法识别，使得肿瘤得以逃逸包括T细胞在内的免疫攻击，这种现象称为抗原调变(antigenic modulation)。

免疫耐受：“双信号假说“提示，在共刺激信号缺失的条件下，TCR与pMHC的结合将诱导相应特异性T细胞的“失能”，从而导致T细胞对该抗原的耐受。肿瘤特异性 T细胞耐受主要是由共刺激分子表达缺失的未成熟状态的DC所诱导。另外，肿瘤细胞可通过内源性抗原提呈途径将自身肿瘤抗原以“pMHC I ”的形式提呈给T细胞，由于多数肿瘤细胞缺乏B7 (CD80/CD86)分子及其他共刺激分子的表达，无法为T细胞的活化提供第二信号，T细胞耐受从而被诱导产生。

⑶肿瘤细胞诱导T细胞凋亡：多种肿瘤细胞的Fas表达水平下调，从而抑制免疫细胞通过Fas-FasL途径介导的肿瘤细胞凋亡。某些肿瘤细胞表面Fas表达下调的同时FasL高表达，通过与T细胞表面的Fas结合激活T细胞的凋亡号通路，导致进入肿瘤部位的 T细胞等免疫细胞凋亡。

⑷T细胞功能抑制：细胞毒T淋巴细胞相关抗原4 (cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA-4)和程序性死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)是目前备受关注的两个免疫卡控点(checkpoint)。

CTLA-4 (CD152)主要表达于活化的T细胞表面，而在静止T细胞表面基本不表达。 CTLA-4的配体也是B7-1/B7-2 (CD80/CD86)，CD28与CD80/CD86结合为T细胞的活化提供“第二信号”。活化的T细胞CTLA-4表达逐渐上调，CTLA-4与CD80/CD86结合一方面竞争性地抑制CD28与CD80/CD86之间相互作用，另一方面直接对T细胞功能发挥负向调节作用，故CTLA-4也被称为“共抑制分子”。

PD-1同样表达于活化的T细胞表面，配体为PD-L1 (B7-H1)、PD-L2 (B7-DC)。PD-1 与配体结合后可抑制T细胞增殖并分泌IL-10等细胞因子，在T细胞免疫治疗中发挥负向调节作用。

CTLA-4和PD-1均属于维持机体内环境的免疫自稳机制，以防止T细胞过度扩增造成的免疫损伤和自身免疫疾病的发生。然而肿瘤浸润的T细胞普遍存在CTLA-4、PD-1等分子的异常高表达，极大地削弱了T细胞的抗肿瘤免疫效果。目前以抗CTLA-4单抗、抗 PD-1单抗为代表的免疫卡控点抑制剂(checkpointinhibitor)已被批准应用于临床并获得 了可观的疗效。

⑸肿瘤细胞分泌免疫抑制性分子：肿瘤细胞可分泌多种免疫抑制性因子，这些抑制性分子积累聚集于肿瘤局部，形成免疫抑制的微环境，影响进入其中的免疫细胞的抗肿瘤作用。例如，多种肿瘤中过量表达的IL-10能抑制T细胞增殖，抑制T细胞分泌IFN-y， 并拮抗IL-2、IFN-γ等Th1型细胞因子的作用。同样，TGF-β抑制T细胞分泌IL-2,从而抑制T细胞的增殖，此外，IL-4、IL-6、PGE2、NO及肿瘤的某些代谢产物均参与形成肿 瘤局部微环境，抑制T细胞抗肿瘤免疫。

(6)肿瘤细胞诱导抑制性免疫细胞：肿瘤局部微环境的多种细胞因子能够：促进Treg 细胞趋化至肿瘤局部;影响DC分化，诱导Treg产生;促进CD4+CD25+T细胞转化为 CD4+CD25+FoxP3+Treg 细胞：招募大量髄系抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cell,MDSC)从骨髓进入外周。MDSC是一群来源于髄系的异质性细胞，可分化为DC、巨噬细胞和粒细胞。MDSC在外周活化后可表达多种促血管生成因子促进肿瘤血管的形成;通过表达高水平IL-10、诱导型一氧化氮合酶(iN0S)等机制抑制包括T细胞在内的免疫细胞的抗肿瘤活性。