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免疫治疗已经成为第四大癌症治疗手段

第一章:癌症的机制

时间: 2021-11-17 15:27 来源: 免疫密码

细胞癌变的原因

知己知彼,百战不殆。癌症是慢性病,患者可能会和它共存很长一段时间,从发现罹患癌症开始,如何选择治疗的手段对今后的生存期和生存质量至关重要,首先,我们需要学习,从了解癌症是什么开始。

众所周知,细胞内的遗传基因受损时就可能发生癌变。遗传基因(DNA)中与癌变有关的因子包括起细胞增殖加速器作用的因子、抑制细胞增殖的因子和修复受损遗传基因的因子。某一个遗传基因受损,并不会立刻罹患癌症。受损的遗传基因被修复因子修复后,癌变细胞会自然凋亡,之后被免疫细胞清除。但是,不能被修复或者清除的癌变细胞在受损状态下存活,并且造成传导时,基因保护功能故障或失效,癌变细胞就会发展,产生恶性肿瘤(本文中所述肿瘤,均指恶性肿瘤)。也就是说,癌症不是一个基因故障造成的,当同时具备①基因受损、②未被修复、③被传导、④未被免疫清除这4个条件才会发生。这是1990年乔治霍普金斯大学的沃戈尔斯坦教授提出的“多阶段肿瘤学说”。也是被科学界多数人接受的学说。

遗传基因受损的原因

正常细胞的癌变原因是同时具备上述4个条件的多阶段失常造成的。那么,遗传基因又是如何受损的呢?首先,普遍认为活性氧会损伤遗传基因。我们的生存离不开氧气,在体内酶的作用下使呼吸产生的活性氧无毒化,不会对机体造成负面影响。机体会受到化学物质、放射线、紫外线、电磁波、砷、镉、石棉等金属、纤维、侵蚀性气体、幽门螺旋杆菌、精神压力等的影响,当机体无法处理这些活性氧时,无毒化功能失效,导致基因被攻击。另外,活性氧和其他疾病以及老化有关,活性氧也有清除体内细菌和病毒的功能,同时起到在细胞内传导信息的作用。DNA受损的另一个原因是病毒的侵蚀,与其说病毒损坏了遗传基因,不如说病毒进入了机体细胞,病毒的DNA与机体细胞的DNA结合后发生癌变。病毒本身不能增殖,感染了病毒的癌变细胞才会增殖。

助长癌变的因素

高龄和免疫力低下助长癌变。细胞在分列时复制DNA,遗传基因被新细胞接纳。高龄者细胞分裂的时间会延长,时间越长就越容易发生DNA复制错误。有错误的遗传信息或者异物暗号(被病毒感染)的细胞增加,会提高细胞癌变的风险。普遍认为,年轻的健康者每天也会产生大量的异常细胞。当免疫机能低下时,异常细胞逃避免疫监视,持续长期分裂,最终表现就是罹患癌症。

家族性(遗传性)癌症基因

容易罹患癌症的体质是有遗传性的。到目前为止,已发现乳腺癌、大肠癌、恶性黑色素瘤等具有较明显的遗传性质,子代罹患同种癌症的风险较高。

癌细胞和线粒体

所有的生物都是由细胞构成的。细胞膜内包含着多种细胞器,细胞器各自发挥其作用,细胞才能发挥作用。线粒体是一个重要的细胞器。细胞核中有DNA,线粒体中也有独立的DNA,它们有什么作用呢?线粒体本身是一种微生物,据说是被细胞吸纳的。也就是说,细胞内住着另外一个人,但是没有线粒体,我们人类是无法生存的。线粒体为我们持续生产能量、维持生命,我们人类95%的能量是由线粒体提供的。

事实上,线粒体与癌症也密切相关。每个健康人每天体内都会产生数千个癌细胞,但基本上被机体处理、清除,不给癌细胞再分裂和生长的机会。癌细胞或者被修复,或者被清除的细胞凋亡现象是人们的正常生理机制。影响细胞凋亡的因素有很多,癌细胞最终被一种叫半胱天冬酶的蛋白质分解后凋亡。机体内有两种活化半胱天冬酶的渠道,其中一种是线粒体的介入。正常细胞的DNA受到损伤后,抑制细胞分裂的遗传因子会发挥作用,发出使细胞停止分裂的信号,线粒体接收信号后释放出一种叫做细胞色素C的物质,细胞色素C和其细胞内的他物质结合,与此同时线粒体会活化胱天蛋白酶,使细胞核凝缩、细胞片段化,消灭癌细胞。之后,线粒体也不会存活,牺牲自己使机体存活。

如果线粒体不能完全发挥作用,首先无法制造足够的能量,没有活力的细胞,DNA更容易受损,也就更容易癌化;同时,抑制细胞分裂的遗传基因能力减弱,有时不能发出抑制分裂的信号,即使能正常发出抑制信号,脆弱的线粒体也不能正常接收信号,接收了信号也不能释放充足的细胞色素C,最终影响癌细胞凋亡的进程。

防止细胞的癌变和增殖,线粒体起着重要的作用,我们需要记住这个要点。

癌细胞的多样性

恶性肿瘤是多种癌细胞的结合体。癌细胞的多样性中一个重要的关键字是“MHC Class1”。它是机体分辨敌我的标志。正常细胞拥有正常的“MHC Class1”标识,癌细胞没有这种标识或者标识表达不完整。免疫细胞中的NK细胞识别这个标识从而辨别敌我后,对敌发起攻击。这是1986年Karre博士倡导的“自我丧失学说”。来看一下大肠癌(结直肠),32%的原发灶癌细胞表面没有“MHC Class1”标识,或者标识不明显。也就是说,大肠癌细胞的32%有可能被NK细胞清除,剩余的68%癌细胞将躲避NK细胞的攻击。再看大肠癌的转移灶,72%的癌细胞没有“MHC Class1”标识或者标识不明显。也就是说,转移灶上72%的癌细胞可能会被NK细胞攻击,28%的癌细胞将躲避攻击。还有癌细胞为了躲避NK细胞的监视伪装成正常细胞,在不完整的“MHC Class1”标识上生成癌抗原。这些癌抗原也有众多种类,一个癌细胞上可能有多种癌抗原。我们现在清楚了,癌细胞的种类为什么这么多。

癌细胞为了逃脱免疫系统的监视,在细胞表面乔装打扮,方法五花八门。

另外,在近几年的癌细胞多样性研究中,发现癌细胞本身为了逃脱化疗和放疗的攻击,在自身分裂时发生进化(和正常细胞一样有细胞分裂复制的特性),产生化疗药物和放射线的抗性。因此,一次投放多种药物的办法成了化学治疗的主流。癌干细胞的存在也被科学证明了。癌干细胞是癌细胞的东家,也拥有多样性。

癌干细胞之谜

在最近的研究中发现,癌细胞和正常细胞一样,都有自己的东家:干细胞。1997年加拿大多伦多大学附属研究所的JohnE.Dick博士发现白血病的癌干细胞,2003年美国密西根大学的MaxS.Wicha教授团队发现乳腺癌干细胞,2005年~2006年日本九州大学的森正树教授团队发现了肝脏和大肠癌的干细胞。虽然癌干细胞还有很多未解之谜,但现在已有了所有癌症都来源于癌干细胞的说法。

“不死”的癌干细胞

发现癌干细胞的存在,是对传统化学疗法和放射线疗法的沉重打击。因为放化疗对癌干细胞基本无效。癌干细胞的一个特征是细胞分裂特别缓慢,并且多有停止分裂进入休眠期的情况。另一方面,癌细胞比正常细胞的分裂速度快很多,化疗和放疗就是着眼于癌细胞与正常细胞分裂的时间差,对分裂快的癌细胞在分裂不稳定期进行攻击。显然,这样的方法对分裂速度更慢的癌干细胞就束手无策了。

癌干细胞的另一个特性是,拥有长期排异化疗药物的能力。化疗药物渗透到癌细胞内时,破坏细胞核使癌细胞死亡,但是化疗药物进入了癌干细胞内,会被癌干细胞排出。并且癌干细胞有很强的被攻击后自我修复的能力。

癌干细胞可能是癌症再发和转移的原因

癌干细胞的分裂也具有自己的特征。癌细胞复制和自己一样的癌细胞,1个变2个,2个变4个无限分裂增殖。而癌干细胞在分裂时,分别复制1个与自己相同的细胞(癌干细胞)和另1个与自己不同的细胞,这个不同的细胞就是癌细胞。癌干细胞像蜂后一样,以缓慢的速度复制自己并制造癌细胞,新生成的癌细胞继续疯狂增殖。

现在明白了,不消灭癌干细胞就会连绵不断的产生癌细胞。即使当初的癌症治疗很顺利,可一段时间后可能复发或者转移。国际上最新的理论认为,癌症的转移和复发,就是癌干细胞逃脱了手术、化疗和放疗后再分裂的结果。

因此,全世界正在努力开发消灭癌干细胞的治疗方法。2008年庆应大学和大阪大学在动物实验中,利用树状细胞和淋巴细胞成功杀灭了癌干细胞。从此,这种方法被看作是根治癌症的方法,并开始了临床实践。

癌细胞的浸润、转移和复发

癌细胞的浸润、转移和复发是癌症治疗中最棘手的问题。浸润是指癌细胞像水一样从原发灶向邻近器官和组织蔓延扩散。一般情况下,实体肿瘤增大时都会发生浸润,癌细胞进入淋巴液和血液后,随淋巴液和血液流动,在其他脏器上着床、增殖,这就是所谓的转移。即使是早期癌症,也有可能在血液中发现癌细胞(CTC循环癌)。免疫系统会清除早期癌症中大多数发生浸润的癌细胞,但仍有癌细胞在其他脏器着床后增殖的个别情况。因此,即使是早期的癌症,也不能排除转移的可能。癌细胞发生浸润后增殖,或者转移后增殖的,我们称为复发。复发癌症有3个分类。

(1) 局部复发

指原发灶和原发灶附近的复发,比如癌干细胞或癌细胞残留后造成的增殖。

(2) 区域复发

指癌细胞转移到原发灶附近的淋巴结,并增殖变大。在早期癌症中这种风险很高,因此采用手术治疗时需要清除原发灶周围的淋巴结。

(3) 远处复发

指癌细胞转移到远处脏器并增殖的复发。此时癌细胞可能已经向全身扩散,传统的标准治疗很难治愈。

我们认为,如果不能防止因癌细胞的浸润和转移引起的复发,癌症治疗本身的意义就不大了。现代医学正在为此寻求答案。

癌细胞的增殖

癌细胞有自身生长的需要,会制造运送营养和氧气的血管,被制造的新血管与正常血管连通,使血液流向病灶。良性肿瘤不制造血管,到一定程度会停止增殖,转为休眠状态;几乎所有的恶性肿瘤都会不断地增殖,所以必须尽早开始治疗。

癌细胞增殖的速度,是根据部位、种类、原发灶和转移灶的不同而有所差异的。增殖的速度用“DoubleTime”来表示,即肿瘤体积增大到2倍(Double)时所用的时间(Time)。这个概念用于预测肿瘤的发展和治疗效果。也就是说,在采用某种治疗几个月后比较肿瘤的实际大小与预测大小,来判断治疗的效果。

那么,癌症治疗和肿瘤标志物有何种关系?肿瘤标志物是通过血液检查,测算癌细胞产生的特有物质的办法。一般情况下,指标增高说明癌细胞在增殖。但是,有时DoubleTime预测肿瘤增大到2倍时,肿瘤标志物却显示2倍以上的数据。通常,肿瘤标志物用对数表勾画,肿瘤大小变化用直线显示。如果医师只看肿瘤标志物数据来判断肿瘤变大,就可能会处方更强的药物;患者看到这些数据,也会接受医师的治疗建议。但是,如果结合DoubleTime进行分析,可能会有不同的判断结果。DoubleTime显示的结果与肿瘤标志物的数据可能互相矛盾。实际上,接受治疗后,癌细胞死亡时也会释放大量的肿瘤标志物,肿瘤标志物数值会临时增高。不分析DoubleTime,不观察肿瘤大小,只看肿瘤标志物的数据变化,就可能让本来有效的治疗,被误判为无效,并给患者造成心理打击。有的患者还会在“有病乱投医”的心理下,寻找偏方治疗,使病情进一步恶化。一个合格的肿瘤科医师,务必结合DoubleTime和肿瘤标志物数据进行对比判断,数据过高和过低时还需要做更详细的检查,只看肿瘤标志物的数据是喜忧参半的。

癌和肉瘤的区别

非医务人员很难理解癌症。上文提到的活性氧、线粒体、细胞凋亡、癌干细胞、浸润、DoubleTime等等都是日常接触不到的医学名词。在这里,我们尽量用简单的语言来阐述。

癌有很多分类的方法。胃部的恶性肿瘤叫胃癌,结直肠的恶性肿瘤叫大肠癌(结直肠癌),那么骨头的癌叫什么?叫骨肉瘤。血管的恶性肿瘤不叫血管癌,叫血管肉瘤。

癌和肉瘤的区别是癌变细胞的种类不同。细胞分上皮细胞和非上皮细胞,上皮细胞指皮肤、胃和肠的黏膜等,都属于脏器表面细胞;非上皮细胞指支撑身体结构的细胞,包括骨、肌肉组织、血管、脑、神经等。上皮细胞的恶性肿瘤称为癌,非上皮细胞的恶性肿瘤称为肉瘤。

骨肉瘤多有肺部转移,这时不叫肺癌,而称为转移性肺癌。反之,乳腺癌转移至骨的,称为骨转移。

我们普遍认为上皮细胞的新陈代谢更活跃,也就是说细胞分裂得更快,会造成更多的遗传基因复制错误,即细胞癌变的风险更高。

癌的传统标准治疗有外科手术、化学治疗和放射线治疗。肉瘤的治疗主要是手术和化疗药物并用。过去,骨肉瘤的切除需要截肢治疗,现在根据病灶部位尽量保留肢体,利用人造骨或自体骨移植来代替,保留肢体。

另外,还有一种癌的分类方法,实体癌和非实体癌。胃癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌等是实体癌;白血病和恶性淋巴瘤是非实体癌。

实体癌的肿块内部分布不均,所以很难用化学药物清除;白血病和恶性淋巴瘤等非实体癌,化学药物可以均匀作用,效果更好。所以血癌的化疗药物开发比较顺利。癌和肉瘤,实体癌和非实体癌的治疗方法是不同的。我们先了解这些知识,下文我们不再个别区分。

第一章 癌症的机制

第二章 免疫机制和细胞凋亡

第三章 癌症的三大标准治疗

第四章 癌症的第四种治疗

第五章 癌症的其他辅助治疗

第六章 生活指导

第七章 理想的癌症治疗

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